《金证研》南方资本中心 修远/作者 西洲 映蔚/风控
近期，证监会会议提出，在支持科技创新和新质生产力发展上持续加力，支持优质未盈利科技企业发行上市，稳妥恢复科创板第五套标准适用。截至2025年3月24日，已有20家采用第五套上市标准申报企业在科创板成功上市。同样作为拟采用第五套上市标准的生物医药行业公司，广州必贝特医药股份有限公司（以下简称“必贝特”）在招股书中，称其尚无获批上市销售的药品，研发存在不确定性。
值得注意的是，2015年12月末，广州康盛药业科技有限公司（以下简称“康盛药业”）增资入股。2016年末，必贝特吸收合并广州科擎新药开发有限公司（以下简称“科擎开发”）时，估值主要参考康盛药业增资入股的价格，估值提升超两千万元，价格高于后两次增资入股的价格。另一方面，必贝特称截至招股书签署日2023年6月1日全球尚无BEBT-503类似药物上市。而或早在2020年，制药公司Zydus Lifesciences Limited（以下简称“Zydus”）旗下一款治疗非酒精性脂肪肝的新药申请获印度药监局批准，另有一家药企于2024年3月宣传旗下一款治疗NASH的药物获得FDA加速批准。
一、康盛药业增资入股后估值提升超两千万元，远高于后两次增资入股价格
历史上，必贝特的历次增资及股转中，康盛药业、熊燕以及陈校园多次参与。其中，2016年末必贝特吸收合并科擎开发时，估值主要参考康盛药业2015年12月增资入股的价格，估值提升超两千万元，价格高于后两次增资入股的价格。
1.1 熊燕、康盛药业及陈校园参与多次增资及股转，必贝特注册资本和估值“水涨船高”
回顾必贝特的历次增资，其中不乏康盛药业以及熊燕等人员的“身影”。
据签署于2023年6月1日的《首次公开发行股票并在科创板上市招股说明书（注册稿）》（以下简称“签署于2023年6月1日的招股书”），熊燕是必贝特的副董事长。
2012年1月19日，必贝特由钱长庚出资设立，彼时注册资本为200万元。
据必贝特《审计报告（天职业字[2023]6497号）》，2014年8月，必贝特第三次股权转让。其中，吴纯将其持有的60.8万元出资额转让给熊燕。本次股权转让后，熊燕成为必贝特第五大股东，出资额60.8万元，出资比例为5%。
2015年1月7日，必贝特进行第二次增资，必贝特注册资本由1,216万元增加至1,280万元，新增注册资本64万元全部由新股东康盛药业认缴。本次股权转让后，熊燕以及康盛药业对必贝特的出资比例分别为4.75%、5%，合计9.75%。
2017年6月及2017年9月，必贝特进行第四次增资、第四次股权转让，即吸收合并科擎开发。
本次增资及股权转让完成后，熊燕是必贝特的第三大股东，持有必贝特10.46%的出资比例；康盛药业是必贝特的第七大股东，持有必贝特4.135%出资比例；陈校园是必贝特的第八大股东，持有必贝特3.829%出资比例。且刘凯琳、房诤、曹甜三人均入股必贝特，三人均系熊燕的朋友。
时间来到2019年6月，必贝特进行第五次增资。
2019年6月20日，必贝特注册资本由4,891万元增加至7,891万元，新增注册资本3,000万元由钱长庚、蔡雄、吴纯等多名股东认缴。
其中，康盛药业认缴107.7314万元、陈校园认缴99.7666万元、房诤认缴29.3373万元、熊燕认缴272.5301万元、罗红认缴360.8554万元。
值得一提的是，罗红是熊燕堂姐的女儿。
在必贝特进行第七次股权转让中，2020年1月17日，必贝特股东会同意康盛药业将其持有的309.9743万元出资额以1,365.4243万元（即4.4元/1元注册资本）的价格转让给陈景明。
自此以后，康盛药业不再是必贝特的股东。
此后，必贝特的增资行为还在继续。
2020年6月，必贝特注册资本由7,891万元增加至9,863.75万元，新增注册资本1,972.75万元由A轮投资人认缴。其中，熊燕认缴139.2467万元。
A轮投资人与必贝特及钱长庚等18名原股东共同签署的《A轮增资协议》，A轮投资人按照必贝特投前估值85,000万元、投后估值106,250万元的价格增资（即10.77元/1元注册资本）。
可见，经过熊燕等股东在内的A轮融资，必贝特的估值增加了超2亿元。
2021年6月，必贝特进行第七次增资、第八次股权转让，陈景明将其持有的134.8388万元出资额以593.9596万元的价格转让给熊燕。同时，广州药擎投资合伙企业（有限合伙）以1,315.1666万元的价格认购必贝特新增1,095.9722万元注册资本。
2021年7月，必贝特进行第八次增资，约定本次增资方按照必贝特投前估值330,000万元的价格增资（即30.1103元/1元注册资本）。
需要说明的是，2021年8月和2021年10月，必贝特又进行了第九次和第十次增资，增资方均按30.1103元/1元注册资本的价格增资。
2021年12月，必贝特整体变更为股份有限公司。截至2021年12月31日，熊燕为必贝特第三大股东，持股比例为8.9479%；陈校园为第十二大股东，持股比例为2.2498%；罗红为第二十六大股东，持股比例为0.7741%。
由此可见，历史上，必贝特共进行了十次增资，其中认缴的股东包括康盛药业、熊燕以及陈校园等人。而随着历次增资，截至2021年11月，必贝特的注册资本由最初的1,280万元，增加到12,758.78万元。并且，截至2021年7月，必贝特的投前估值也增加到了33亿元。
需要指出的是，此次申报北交所，必贝特选取的上市标准为预计市值不低于40亿元，截至2021年末估值38.42亿元。
本次上市，必贝特称符合并适用《上海证券交易所科创板股票上市规则》第2.1.2条第一款第（五）项规定的上市标准：预计市值不低于人民币40亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件。
对此，必贝特表示，其于2021年11月完成Pre-IPO轮（B轮）融资，投后估值38.42亿元。随着必贝特多项核心产品开发阶段的推进，必贝特上市后预计市值不低于人民币40亿元。
1.2 2016年吸收合并科擎开发以2015年末康盛药业入股价格为基础，估值提升逾两千万元
而“疑云”正由此展开。
据2023年5月22日出具的《关于广州必贝特医药股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函之回复报告》（以下简称“首轮问询回复”），监管层要求必贝特说明，必贝特和科擎开发股权估值的具体计算过程，相关参数选取是否合理，关联方康盛药业的入股价格是否具有公允性等。
对此，必贝特表示，吸收合并涉及的股东权益计算及分配过程中，必贝特股权使用的估值金额为26,175万元，主要参考康盛药业2015年12月入股必贝特的价格。具体估值过程如下：康盛药业于2015年12月投资入股必贝特，双方基于当时必贝特的经营情况进行了估计，约定以23,500万元（即18.36元/注册资本）作为投后的整体估值进行投资。
2016年12月，必贝特与科擎开发的股东以康盛药业的入股价格作为估值基础，同时结合自上次估值时点至本次吸收合并时点期间，必贝特的公司经营和研发进展情况，将必贝特的估值提升至26,175万元。
具体来看康盛药业入股的价格。2015年12月，必贝特股东会同意必贝特注册资本由1,216万元增加至1,280万元，新增注册资本64万元全部由新股东康盛药业认缴。康盛药业以货币方式缴纳的出资款1,175万元，入股价格为18.36元/注册资本，对应投后估值23,500万元。
而康盛药业入股价格的确定，系综合考虑了必贝特当时的经营情况、管线研发进度以及未来发展前景等因素后协商定价的结果，未损害必贝特及其他股东的利益，不存在显失公允的情形。
由此可见，必贝特称吸收合并科擎开发时，必贝特使用的估值系以康盛药业的入股价格为基础。且康盛药业向必贝特增资时，康盛药业实缴1,175万元，折合18.36元/注册资本，必贝特的估值提升至2.62亿元。
1.3 2019-2020年包含A轮融资在内的两次增资，入股价格均低于康盛药业增资价格
梳理前述增资过程可知，2015年12月，康盛药业系必贝特第二次增资的唯一股东，必贝特第三次增资系由资本公积-资本溢价转增注册资本，第四次增资系吸收合并科擎开发。
关注此后的必贝特第五次增资。
2019年6月19日，必贝特股东会同意注册资本由4,891万元增加至7,891万元，新增注册资本3,000万元，由钱长庚认缴736.8955万元、蔡雄认缴520.1221万元、吴纯认缴190.5626万元、王晓莺认缴56.22万元、康盛药业认缴107.7314万元、柳依认缴97.6301万元、陈校园认缴99.7666万元、房诤认缴29.3373万元、王麦宁认缴216.962万元、戈民认缴148.0396万元、顾子恬认缴25.5253万元、李少辉认缴70.4293万元、邹子健认缴67.3927万元、熊燕认缴272.5301万元、罗红认缴360.8554万元。
2019年8月12日，《验资报告》确认，截至2019年6月30日，必贝特已收到全体股东缴纳的新增注册资本（实收资本）合计3,000万元，出资方式均为货币。且在第五次增资前，必贝特发生第五次股转，股转后，其注册资本为4,891万元。
且招股书申报稿显示，2019年，必贝特吸收投资收到的现金为3,000万元。
上述情形或说明，必贝特第五次增资的股东的入股价格，或为1元/注册资本。
再来关注必贝特的第六次、第八次增资行为。
2020年6月15日，必贝特股东会同意注册资本由7,891万元增加至9,863.75万元，新增注册资本1,972.75万元由A轮投资人认缴。A轮投资人与必贝特及钱长庚等18名原股东共同签署的《A轮增资协议》，A轮投资人按照必贝特投前估值85,000万元、投后估值106,250万元的价格增资（即10.77元/1元注册资本）。本次增资方合计出资21,250万元，其中1,972.75万元计入注册资本，19,277.25万元计入资本公积。
此外，2021年6月11日，必贝特股东会同意注册资本由10,959.7222万元增加至11,755.7965万元。淄博盈科吉运创业投资合伙企业（有限合伙）、青岛盈科价值创业投资合伙企业（有限合伙）、淄博盈科圣辉创业投资合伙企业（有限合伙）等，与必贝特及钱长庚等27名原股东签订《B轮增资协议》，约定本次增资方按照公司投前估值330,000万元的价格增资（即30.1103元/1元注册资本）。
也即是说，2015年12月，康盛药业向必贝特增资的价格为18.36元/注册资本。而2019年6月，包括康盛药业、熊燕等在内的股东的入股价格或为1元/注册资本。不仅如此，直至2020年6月，包括熊燕在内的A轮投资人的入股价格为10.77元/注册资本，低于康盛药业的入股价格。
1.4 湖南省肿瘤医院为必贝特提供研发服务，持股的湘医产投控制的企业所管理的基金系必贝特股东
据签署于2023年6月1日的招股书，2020-2022年，湖南省肿瘤医院分别为必贝特的第二大、第四大、第五大供应商。同期，必贝特向湖南省肿瘤医院主要采购内容为研发服务，采购金额分别为583.88万元、457.67万元、661.27万元，同期交易占比分别为12.89%、5.98%、6.31%。
经测算，近三年，湖南省肿瘤医院累计与必贝特交易1,702.82万元。
此外，据首轮问询回复，湖南省肿瘤医院是必贝特的第三方研发服务商，主要服务内容为根据项目试验方案开展临床试验，主要涉及项目为BEBT-908、BEBT-109、BEBT-209、BEBT-260。
据必贝特官网于2020年12月30日发布信息，必贝特在北京召开了BEBT-908和BEBT-209两场临床试验方案研讨会。湖南省肿瘤医院欧阳取长教授（I期临床试验联合主PI）报告了I期临床试验安全性和初步药效学结果。必贝特董事长钱长庚代表申办方。
据科学技术部政务服务平台，“BEBT-260在晚期实体瘤患者中的I期临床试验”项目，医疗机构组长单位是湖南省肿瘤医院，申办方为必贝特，科学研究的批准时间为2022年5月。
而截至招股书签署日2023年6月1日，必贝特研发管线中的候选创新药BEBT-908、BEBT-209和BEBT-260等，均是核心技术平台应用的典型研发成果。
可见，在必贝特部分候选创新药的临床试验中，湖南省肿瘤医院为必贝特提供临床试验服务。
上述合作背后，湖南省肿瘤医院控制的企业所管理的基金，系必贝特的股东之一。
据签署于2023年6月1日的招股书，湖南湘医投必贝博源私募股权基金合伙企业(有限合伙)（以下简称“必贝博源”）成立于2021年10月21日。本次发行前，必贝博源持有必贝特104.1283万股，持股比例为0.2892%；本次发行后，必贝博源持有必贝特104.1283万股，持股比例为0.2314%。
而必贝博源的执行事务合伙人以及基金管理人均为湖南省湘医投私募基金管理有限公司（以下简称“湘医投”），实际控制人为湖南省医疗健康产业投资管理股份有限公司（以下简称“湘医产投”）。
据市场监督管理局以及私募基金管理人公示信息，截至查询日2025年3月22日，湘医产投持有湘医投18.55%的股权。而湖南省肿瘤医院是湘医产投的发起人，发起人类型为事业法人。
也即是说，湖南省肿瘤医院持股的湘医产投，是必贝特股东必贝博源的基金管理人的实控人。
据签署于2023年6月1日的招股书，必贝特的A轮投资人包括熊燕。同时，必贝博源受让A轮投资人庄文卫持有的必贝特股权，并继承A轮投资人的权利义务。
综合上述信息，2016年12月，必贝特吸收合并科擎开发，在吸收合并涉及的股东权益计算及分配过程中，股权使用的估值金额主要参考前次康盛药业2015年12月增资入股的价格。并且，必贝特与科擎开发的股东以康盛药业的入股价格作为估值基础，将必贝特的估值提升至26,175万元。且对比后面两次增资，2015年康盛药业增资入股的价格或更高。
在此情形下，湖南省肿瘤医院是必贝特的研发服务供应商，而湖南省肿瘤医院投资持股的湘医产投，是必贝特股东必贝博源的基金管理人的实控人。且必贝博源受让A轮投资人持有的必贝特股权，继承A轮投资人的权利义务。这背后，熊燕同样系必贝特的A轮投资人之一。
二、称全球尚未有针对糖尿病合并NASH治疗的新药上市现信披疑云，在研药物研发进度或“失先机”
近年来，肥胖、糖尿病等因素加剧了国内非酒精性脂肪肝人数的增加，催生了巨大的市场空间。
本次上市，BEBT-503是必贝特的重要管线之一，属于高活性泛PPAR激动剂，主要用于治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎。关于竞争格局，必贝特称截至招股书签署日全球尚未有针对糖尿病合并NASH治疗的新药上市。然而，或早在2020年，一家印度药企的一款治疗非酒精性脂肪肝的新药获得印度药监局批准，另有一家药企于2024年3月宣传旗下一款治疗NASH的药物获得FDA加速批准。
2.1 BEBT-503系泛PPAR激动剂，称截至2023年6月1日全球尚未有针对糖尿病合并NASH治疗的新药上市
据签署于2023年6月1日的招股书，BEBT-503是一种高活性泛PPAR激动剂，主要用于治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎。
具体而言，必贝特已于2022年9月在澳大利亚启动BEBT-503的I期临床试验。2022年10月和2023年2月，BEBT-503在国内分别获准开展2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病（包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎）、原发性胆汁性胆管炎的I期和II期临床试验。
关于BEBT-503的作用机理，为过氧化物酶体增殖物激活受体是核激素受体家族中的配体激活受体，包括以下三种亚型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。它们在调节脂肪酸摄取和氧化、脂质和碳水化合物代谢、血管生物学、炎症、细胞增殖和衰老中发挥重要作用。BEBT-503是一种高效且平衡的泛PPAR激动剂，通过有效激活三种受体来调节关键的代谢、炎症和纤维化途径，用于治疗同时患有NASH的糖尿病患者以及NASH患者。
关于市场竞争情况，必贝特表示，截至本招股说明书签署日2023年6月1日，全球尚未有针对糖尿病合并NASH治疗的新药上市，国内暂无针对糖尿病合并NASH适应症正在临床阶段的在研PPAR激动剂。
然而，关于全球尚未有针对糖尿病合并NASH治疗的新药上市的说法现疑云。
2.2 2020年12月，印度药监局批准Zydus治疗非酒精性脂肪肝的新药申请
据Zydus官网，Zydus是一家领先的印度制药公司，也是一家全球医疗保健提供商。从配方到活性药物成分、动物保健产品到健康产品，Zydus因提供全面、完整的医疗保健解决方案。
据Zydus于2020年12月30日发布的《Zydus宣布印度批准Saroglitazar Mg用于治疗非酒精性脂肪肝》，印度药品管制局(DCGI)已批准Zydus的Saroglitazar Mg，在印度治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）的新药申请（NDA）。
同时，经DCGI批准的Saroglitazar Mg，成为首个治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD)的药物。
需要指出的是，相关论文也对Zydus的药物进行了分析。
据美国国家医学图书馆《沙格列扎治疗血脂异常的疗效和安全性：介入研究的系统评价和荟萃分析》，（Saroglitazar）是一种新型抗糖尿病药物，被批准用于治疗血脂异常。
该论文指出，双PPARα/γ激动剂具有多种作用，它们通过改善血脂和血糖状况发挥作用。Saroglitazar是一种新型PPARα/γ激动剂，由Zydus在印度合成（商品名Lipaglycn），并经印度药品监管总局(DCGI)批准，用于治疗糖尿病血脂异常和高甘油三酯血症。沙格列扎与体重增加和水肿无关，因此被认为是一种更安全的药物。
可见，必贝特的BEBT-503是一种高活性泛PPAR激动剂，主要用于治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎。必贝特称截至招股书签署日2023年6月1日，全球尚无类似药物上市。而2020年，Zydus的药物Saroglitazar Mg，或通过了在印度治疗非酒精性脂肪肝的新药申请（NDA）。
2.3 截至查询日2025年3月22日，BEBT-503仍处于II期临床筹备阶段
问题并未结束。
据必贝特官网于2023年10月31日发布的公开信息，近日，必贝特在澳大利亚成功完成BEBT-503的I期临床试验。现在，必贝特正在国内启动健康志愿者的I期桥接试验，和在随机、双盲、安慰剂对照条件下，治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的II期临床试验。
同时，必贝特官网显示，截至查询日2025年3月22日，必贝特BEBT-503健康人国内桥接试验处于启动阶段，治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病II期临床试验筹备启动中。
由此可见，必贝特的BEBT-503药物或仍处于II期临床试验阶段。
值得注意的是，另有一家药企于2024年3月宣传旗下一款治疗NASH的药物获得FDA加速批准。
2.4 药企Madrigal 2024年3月宣布，其用于治疗NASH的药物获得FDA加速批准
据Madrigal Pharmaceuticals（以下简称“Madrigal”）官网，Madrigal是一家生物制药公司，专注于提供非酒精性脂肪性肝炎的新型疗法。
Madrigal官网披露，Madrigal 2024年3月14日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)加速批准Rezdiffra（resmetirom）联合饮食和运动治疗成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患有中度至晚期肝纤维化。该适应症的继续批准，可能取决于正在进行的验证性试验中临床益处的验证和描述。
同时，Madrigal表示，Rezdiffra成为第一个也是唯一一个获得FDA批准，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（也称为“NASH”）的药物。
而必贝特在研药物BEBT-503是一种高效且平衡的泛PPAR激动剂，用于治疗同时患有NASH的糖尿病患者以及NASH患者。且必贝特表示，截至2023年6月1日全球尚未有针对糖尿病合并NASH治疗的新药上市。而该说法背后，2020年12月，印度药监局批准Zydus治疗非酒精性脂肪肝的新药申请。
此外，在必贝特招股书签署日后，制药公司Madrigal的治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物Rezdiffra，取得FDA的加速批准。而Madrigal自称系第一个获得FDA批准用于治疗NASH的药物。而相较之下，必贝特的在研药物BEBT-503或仍处于II期临床试验阶段。
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（责任编辑:宋政）